Итоги № 38 (2013)

Впрочем, выяснилось, что моделирование может помочь разрешить эту ситуацию. Все началось в 1946 году, когда отец кибернетики Норберт Винер вместе с физиологом Артуро Розенблютом решили создать математическую модель фибрилляции. «В 50—80-е годы у них нашлось немало последователей, — рассказывает ведущий научный сотрудник пущинского Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, заведующий лабораторией электрофизиологии МФТИ Рубин Алиев. — Многие поначалу относились к моделированию в биологии с долей скептицизма. Слишком мало параметров тогда учитывали». Все изменилось, когда во второй половине XX века биология устремилась вперед. «На рубеже веков произошло сразу несколько знаковых событий, — говорит Ян Иваненков. — В биологии — расшифровка человеческого генома и появление высокопроизводительного скрининга. В химии — комбинаторный синтез. Объем информации многократно вырос. Ее надо было обобщать и анализировать». Еще в конце 90-х руководитель российской части проекта «Геном человека» Лев Киселев предсказывал, что медицина и биология в XXI веке станут царством математиков.  «Сейчас развивается системная биология, — рассказывает руководитель российской группы математического моделирования «Новартис Фарма» Кирилл Песков. — Исследователи получают огромные массивы данных. Предположим, что за какой-то процесс в организме отвечает 400 белков. Они могут работать по-разному. Существующие сегодня экспериментальные техники позволяют одновременно измерить экспрессию всех генов, кодирующих эти белки, в той или иной клетке. Как оценить и интерпретировать эти цифры? С помощью математических моделей». 

У математиков и раньше был опыт работы с большими массивами данных. Например, им пришлось немало поломать голову, рассчитывая траектории посадки космических аппаратов. При этом приходилось учитывать множество факторов вплоть до ударов отдельных молекул газа об обшивку. Методы, наработанные в космосе, использовали эпидемиологи — для моделирования процессов, происходящих в человеческой популяции.

Персонально в руки

Разработчики лекарств, подбирая мишени для препаратов, теперь тоже не хотят действовать вслепую. «Вот хотя бы один пример, — рассказывает Кирилл Песков. — Предположим, исследователи решили сравнить пациентов, перенесших лечение злокачественных опухолей. Кто-то из них вылечился, кто-то нет. У всех отобрали образцы тканей и сделали карты экспрессии генов. Выяснилось, что у них по-разному работали сотни белков, каждый из которых отвечал за какой-то компонент метаболизма. С помощью математической модели эти данные попытались связать воедино. Оказалось, что клетки пациентов с плохим прогнозом обладают более активным метаболизмом. То есть они интенсивнее живут. Исходя из этих данных, можно попытаться понять, какой каскад физиологических процессов важнее для исхода лечения и на какую мишень нужно направить новый препарат». 

Сейчас такие вещи называют модным словом «персонализированная медицина». Ведь лекарство будет работать только у пациентов с «быстроживущими» клетками. Предположим, ученые нашли мишень для нового препарата — ту физиологическую цепочку, которую нужно прервать. Подобрать конкретное вещество, которое сможет это сделать, тоже помогает моделирование. Сегодня несложно синтезировать несколько тысяч молекул веществ с похожими свойствами. Весь секрет в том, чтобы выбрать из них лучшие. «Чтобы создать компьютерную модель, способную с высокой вероятностью прогнозировать свойства органических соединений, нужна независимая валидация, на которую могут уйти годы», — рассказывает Ян Иваненков. Предположим, несколько подходящих молекул удалось отобрать. Наступает этап биологического моделирования на основе экспериментальных данных. На языке математики специалисты детально реконструируют механизм работы лекарства. Этот этап часто называют нулевой фазой клинических испытаний. Ведь, сопоставив эти данные с другими, можно многое спрогнозировать. Взять, например, болезнь Альцгеймера. Недавно в третьей фазе клинических испытаний провалились сразу несколько лекарств, на которые возлагали много надежд. Проблема в том, что это заболевание развивается гораздо дольше, чем длится любое клиническое испытание, — оно может прогрессировать десятки лет. Так что спасти положение способно только математическое моделирование. Специалисты хотят выделить разные стадии болезни — у одних пациентов уже наступили необратимые изменения, им препараты не помогут. Других еще можно вылечить. Значит, их надо выделить из всей массы больных. В других случаях такой подход помогает упростить клинические испытания — сократить время и снизить стоимость.