Диоклетиан (284-305) в продолжение почти 20 первых лет своего правления не преследовал христиан, хотя лично был привержен к язычеству. Он стремился успокоить подданных государства, постоянно раздираемого внутренними смутами. Христианское общество совсем недавно было признано законным. Максим Геркул, грубый солдат, не понимавший политических соображений Диоклетиана, готов был преследовать христиан, особенно, находившихся в его войске и нарушавших воинскую дисциплину отказом от принесения языческих жертв. Напротив, помощник Геркула, кесарь Констанций Хлор, человек добросовестный, уважавший всюду добродетель, смотрел на христиан без предубеждения, даже уважал их за твердость в вере, не без основания предполагая, что они также твердо должны быть преданы государю. Но злейшим из всех четырёх правителей был зять Диоклетиана, кесарь Галерий. Выходец из низшего сословия, он находился под влиянием своей матери, грубой и суеверной язычницы, и сам был предан язычеству и ненавидел христиан. В нем фанатическая партия язычников нашла нужного ей проводника своих планов. Как подчиненный кесарю, он мог только ограничиться частичными преследованиями христиан, удаляя их от своего двора, отстраняя от военной службы и т. п. Диоклетиан, пока был в силах и не состарился, сдерживал вредные для империи порывы Галерия. Он согласился только издать эдикт об удалении христиан из войска.
В 303 г. Галерий, наконец, достиг своей цели. Он приехал в Никомидию, находящуюся в Вифинии, местопребывании Диоклетиана, и, поддерживаемый жрецами и другими фанатиками, настоятельно требовал издания общего закона против христиан. Старый и больной Диоклетиан, тяготившийся делами правления, подчинился влиянию зятя. Один за другим последовали четыре эдикта, из которых самым страшным был изданный в 304 г., согласно которому все христиане поголовно осуждались на пытки и мучения с целью принудить их к отречению от веры. Начались самые страшные гонения, которые до тех пор испытали христиане. Подробно об этих гонениях рассказывает их современник, известный Евсевий, еп. Кесарийский, в своей церковной истории. Устроив такую кровавую резню христиан, правители полагали, что христианское имя истреблено совершенно, и хотели торжествовать победу, приказав выбить медали в память истребления и восстановления почитания богов. Но торжество оказалось преждевременным. Выступали всё новые и новые поборники его, отдававшиеся на всевозможные мучения. Вообще же, в этой последней борьбе с отживающим язычеством, отпавших христиан было гораздо менее, чем при Декии.
Между тем, в управлении империей произошли существенные перемены. В 305 г. императоры Диоклетиан и Максимиан удалились от дел. Титул августов получили: на востоке - Галерий, а на западе - Констанций Хлор. Кесарями же, после избрания Галерия, стали: на востоке родственник его, Максимин, а на западе - Север. Последний вскоре был свергнут Максентием, сыном Максимиана Геркула, который сам на время принял участие в управлении для поддержки сына. В 306 г. произошла новая перемена, особенно важная для христиан. Умер Констанций Хлор и титул императора на западе принял сын его, Константин, унаследовавший благосклонность отца своего к христианам. Галерий не доволен был положением на западе. Он послал войска против Максентия на защиту Севера. Не признавал он августом Константина, которого ненавидел ещё тогда, когда находился при дворе Диоклетиана, а также опасался его противодействия в деле преследования христиан.