Ни разница в возрасте (примерно в одно поколение: Сервантес родился в 1547, Лопе в 1562 году), ни абсолютно различный жизненный опыт, ни во многом противоположные взгляды на искусство не помешали двум величайшим писателям Испании некоторое время находиться в дружбе. Сервантес надеялся на радушие сограждан, помнивших о его мытарствах на чужбине и проявленную при этом стойкость, — и на благосклонность публики к его стихотворным и драматическим сочинениям. Лопе де Вега, подававший блестящие надежды юноша, почитал собрата по перу, романтическая биография которого обладала в его глазах бесспорной ценностью. Затем один из них, вынужденный на многие годы уйти в тень, стал строже относиться к нравственным принципам своего недавнего юного друга и к его драматургии, завоевавшей всенародное признание вопреки, с точки зрения Сервантеса, здравому смыслу и эстетическому вкусу. Другой стал несколько мнительным, что было вызвано положением первого драматурга Испании, личная жизнь которого является предметом всеобщего обсуждения, а успехи вызывают зависть.
Сервантес был дружен с семьей мадридского актера и антрепренера Херонимо Веласкеса и не мог остаться безучастным к скандалу, вызванному оскорбительными сатирическими куплетами Лопе в адрес своей бывшей возлюбленной Елены Осорьо, дочери Херонимо Веласкеса, и ее родителей. Вполне возможно, что это стало причиной разрыва. Любопытно, что мать Елены называла Лопе Рыцарем Пламенного Меча (одно из прозвищ Амадиса Гальского), и Сервантесу это не могло не быть известно.
Несомненно, что в «Дон Кихоте» содержатся выпады против самого Лопе де Веги, намеки на недостатки его произведений, критика его драматургических принципов. Уже в Прологе, говоря о писателях, обильно уснащающих свои сочинения хвалебными вступительными сонетами, изречениями мыслителей прошлого и настоящего, многочисленными ссылками на авторитеты и длинными списками имен, Сервантес главным образом имел в виду Лопе де Вегу и такие его поэмы, как «Святой Исидор» (1599), «Красота Анжелики» (1602), роман «Странник в своем отечестве» (1603). Лопе действительно грешил в эти годы внешней ученостью изложения и академической схоластикой.
Не прошла не замеченной первыми читателями «Дон Кихота» и критика принципов «нового искусства» комедии, выдвинутых Лопе и блестяще им же реализованных. Сервантес, основывавший свои пьесы на классических принципах и болезненно переживавший их неуспех, вложил в уста каноника следующую филиппику, в которой осуждаются нововведения Лопе, ориентированные на вкусы современного зрителя: «В них нет ни складу ни ладу, а между тем чернь смотрит их с удовольствием, одобряет их и признает за хорошие, хотя они отнюдь не заслуживают подобной оценки; авторы, которые их сочиняют, и актеры, которые их представляют, говорят, что иными они и не должны быть, ибо чернь любит-де их такими, каковы они есть, а те, в которых есть связь и в которых действие развивается, как того требует искусство, удовлетворяют, мол, двух-трех знатоков, всем же остальным их мастерство — не в коня корм…» (1, XLV1II).
И в пародийных вступительных стихотворениях к «Дон Кихоту» современники усмотрели намеки на Лопе де Вегу и даже на Тирео де Молину, его верного оруженосца. Эти реальные намеки и ассоциации приводили подчас сервантесоведов к далеко идущим выводам. В Дон Кихоте видели сатиру на Лопе, в Санчо — на Тирео де Молину, а в Дульсинее — на возлюбленную Лопе Микаэлу де Лухан.
Внешность Лопе, известная нам по описаниям современников, и особенно его портрет, принадлежащий перу Франсиско Пачеко, прямо соотносилась с внешностью Рыцаря Печального Образа, воссоздаваемой по скупым данным, почерпнутым из романа. Не последнюю роль в концепции Лопеса Навио играет параллель Дульсинея — Лусинда (Микаэла де Лухан). Многочисленные любовные увлечения «чудища природы» давали обильную пищу для пересудов его недоброжелателям. Муж Микаэлы де Лухан, посредственный актер, уехал в Америку, и она четырнадцать лет, с 1596 по 1610 год, была возлюбленной Лопе. Если верить одному из посвященных ей сонетов Лопе, эта неграмотная женщина с золотистыми волосами и голубыми глазами была родом из Ламанчи, из какого-то селения вблизи Сьерры-Морены. Силой своей фантазии и любви поэт превратил Микаэлу Лухан в Камилу Лусинду, дав ей звучное имя и обессмертив ее в своих стихах. Было замечено также, что написание имени Дульсинеи (Dulcinea) является полной анаграммой имени Лусинды (Lucinda), имени, под которым Лопе воспел свою возлюбленную. Пытались представить Микаэлу Лухан прототипом дамы сердца Рыцаря Печального Образа, хотя текст романа, по существу, никаких оснований для этой соотнесенности не давал.