Яды и противоядия

При этом молекула прозерина благодаря положительно заряженному атому азота ориентируется за счет электростатических сил на поверхности холинэстеразы. В отличие от комплекса "яд-фермент" соединение прозерина с холинэстеразой сравнительно непрочно и в течение 2-4 ч подвергается спонтанному гидролизу, что приводит к восстановлению активности фермента. Однако, вероятно из-за наличия в молекуле прозерина положительно заряженного четвертичного атома азота, он слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и потому недостаточно взаимодействует с холинэстеразой головного мозга. Данного недостатка лишен другой антихолинэстеразный препарат - физостигмин (эзерин), растительный аналог прозерина. Этот алкалоид является действующим началом ядовитых калабарских бобов - африканского тропического растения Physostigma venenosum Balf., которое употреблялось жителями Западной Африки для производства "божьего суда" над провинившимися. Практически используется салицилат физостигмина, который при приеме внутрь в дозе около 3-4 мг оказывает антидотное действие. Закономерно предположить, что и ФОС как антихолинэстеразные вещества будут проявлять подобное действие. Поэтому нет ничего удивительного в том, что такие лекарственные препараты из группы ФОС, как фосфакол и армин, уже в малых дозах снимают симптомы интоксикации холпнолитическими ядами.

И еще об одной группе антагонистов холинолитиков следует здесь упомянуть. Это вещества, возбуждающие холинорецепторы, т. е. действующие подобно ацетилхолину. К ним относятся такие синтетические препараты, как ацетилхолин-хлорид, карбахолин, а также растительный алкалоид пилокарпин. При этом в отличие от ацетилхолина антидотные эффекты карбахолина и пилокарпина проявляются в течение более длительного времени, так как данные препараты не гидролизуются под влиянием холинэстеразы. Надо иметь в виду, что в основе защитного действия веществ типа ацетилхолина лежит их конкурентный антагонизм с атропиноподобными соединениями за связь с одной и той же биохимической структурой - холинорецептором. Тем самым реализуется разнонаправленное действие двух групп веществ на одни и те же физиологические функции.

Как это на первый взгляд ни парадоксально, обратимые ингибиторы холинэстеразы могут проявлять себя и как антидоты ФОС. Такое их действие основано на защите холинэстеразы от стойкого угнетения ядом. Например, предварительное введение прозерина животным снижает процент их гибели при отравлении смертельными дозами ФОС. Но введение прозерина на фоне выраженного действия яда, напротив, усиливает его токсичность. По-видимому, здесь уже сказывается потенцирование действия обратимого и необратимого ингибиторов холинэстеразы.

Реактиваторы холинзстеразы

Второй практически значимый антидотный механизм при отравлениях антихолинэстеразными ядами, как уже отмечалось, состоит в восстановлении (реактивировании) каталитической функции ацетилхолинэстеразы. Принцип реактивации заключается в том, что достаточно сильный реагент, каким является антидот, разрушает химическую связь между ядом и ферментом. Следовательно, антидотный эффект проявляется уже после того, как токсичное вещество инактивировало биохимическую рецептивную структуру. Наиболее ценными антидотами такого рода являются химические вещества, которых объединяет наличие в молекуле оксимной (=N-ОН) группировки и которые поэтому получили название оксимов. Из большого их числа следует прежде всего назвать те, которые находят практическое применение: дипироксим (ТМБ-4), пралидоксим (2-ПАМ), изонитрозин, токсогонин. Механизм их реактивирующего действия можно видеть на примере взаимодействия дипироксима с комплексом "ди-изопропилфторфосфат-холинэстераза":

Как видно из приведенной схемы, наличие положительно заряженного азота в молекуле дипироксима помогает ее сближению с ингибированным ферментом.[82] При этом рвется связь яда с холинэстеразой и восстанавливается ее структура и функция. Затем реактиватор взаимодействует с ядом, образуя нетоксичный комплекс "дипироксим-ФОС", который в дальнейшем превращается в безвредные для организма продукты. Из структуры дипироксима следует, что одна его молекула может одномоментно участвовать в процессе реактивирования 2 молекул фермента. Это, по-видимому, лежит в основе высокой антидотной активности данного препарата. Но реактиваторы холинэстераз весьма эффективны также при профилактическом введении в организм, что связывается с их способностью обратимо тормозить холинэстеразу (вероятно, подобно прозерину) и тем защищать ее от последующего угнетения ФОС.

Очень важно стремиться ввести отравленному реактиватор в максимально короткие сроки от момента проникновения яда в организм, так как оторвать яд от фермента практически можно лишь на этапе обратимого его ингибирования. Ясно также, что чем длиннее этот этап, тем больше шансов на успех применения реактиваторов. Для ряда сильнодействующих ФОС данное время составляет примерно 30-100 мин.