Немногим раньше, а именно в 1492 г., Анна вышла замуж за полоцкого воеводу Станислава Кишку. Когда она неожиданно умерла, ее наследство поделили между собой ее сын, воевода трокский Петр Станиславович Кишка, и дочка, Анна Кишчанка.
В 1515 г. Анна Кишчанка вышла замуж за Яна Миколаевича Радзивилла (Бородатого) и родила сыновей Яна и Миколая (Черного). Долгое время между братом и сестрой продолжались споры из-за наследства. В 1523 г. было заключено согласие, в результате которого Петр Станиславович получил Ивье, а Анна Станиславовна — Несвиж с Шацкой волостью. В 1523 г. умер муж Анны, Ян Радзивилл. И она соединилась узами брака со Станиславом Кишкой, от которого родила сына Войцеха и дочь Анну. В 1528 г. Анна Кишчанка-мать умирает. Ее детей от первого брака взял под опеку виленский каштелян Юрий Миколаевич Радзивилл, а детей от второго — Заберезинские.
Когда конкретно осуществилось разделение наследства между детьми Анны Кишчанки неизвестно, но уже в 1540-е гг. Радзивиллы владели Несвижем и Олыкой, а Кишки — Лохвой. Таким образом, Радзивиллы окончательно осели в Несвиже где-то на рубеже 1530-1540 гг.
В районной книге «Памяць» в статье под авторством Н.К. Мазовки находим сведения о том, что в 1547 г. Миколай Радзивилл Черный получил от императора Священной Римской империи Карла V княжеский титул, стал «князем на Алыцы и Нясвижы», а в 1549 г. этот титул признал и великий князь Сигизмунт Август. С этого времени здешнее имение Радзивиллов стало называться Несвижским княжеством. Что касается самого владельца этого имения, то он, собрав вокруг себя известных протестантских деятелей, преобразовал Несвиж в центр кальвинизма — только начавшего набирать силу в то время нового христианского течения. В середине XVI в. в городе действовал протестантский сбор, была основана типография для издания протестантской литературы. А.П. Грицкевич в книге «Памяць» сообщает, что Миколай Радзивилл Черный получил домашнее образование. Потом воспитывался при королевском дворе. Осуществил стремительную политическую карьеру. В 1550-1551 гг. сконцентрировал в своих руках большую власть, занимал одновременно три главных государственных должности: маршалка земского, канцлера Великого княжества и воеводы виленского. Это именно он добился в 1553 г. заключения союза Польши и Великого княжества с германской империей. Был во главе комиссии, которая провела аграрную реформу и узаконила в 1557 г. феодальные повинности (так называемая «Устава на волоки»). Миколай Радзивилл Черный являлся решительным противником союза Великого княжества с самой Польшей и, пока был жив, уния с Польшей заключена не была. То есть придерживался независимой политики. Что касается отношений с непредсказуемой Москвой, то, как опытный политик, Миколай Радзивилл Черный старался поддерживать их. Это благодаря его усилиям в 1555 г. было заключено 6-летнее перемирие с царем Иваном Грозным. В браке с Эльжбетой Шидловецкой имел 4 дочек, сыновей Миколая Криштофа (Сиротку), Юрия, Альбрехта, Станислава и Яна.
После смерти Миколая Черного в 1565 г. имение принял его сын Миколай Криштоф Радзивилл Сиротка. Этот был женат на Эльжбете Евфимии из рода Вишневецких и имел трех дочерей, сыновей Миколая, Яна Юрия, Альбрехта Владислава, Криштофа Миколая, Сигизмунта Кароля, Александра Людвига.
После смерти Миколая Сиротки хозяином уже значительно расширенных княжеских владений стал его сын Ян Юрий Радзивилл. Известно, что в сентябре 1617 г. Ян Юрий встречал в Несвиже королевича Владислава IV и подарил ему 2 большие пушки.
Ян Юрий Радзивилл не имел наследников, поэтому после его смерти в 1625 г. Несвижем завладел его младший брат Альберт Владислав, который хозяйничал до 1636 г. Во время его управления, а именно в октябре 1625 г. в Несвиже случился мор, который унес жизни 50-ти горожан. Беда отступила только в конце ноября. По этому случаю мещане возвели в 1626 г. в предместье Новый город часовню.
С 1636 по 1654 гг. владельцем города был Александр Людвиг Радзивилл, ещё один сын Миколая Сиротки. В 1640 г. в городе проходило пышное представление, посвященное 100-летию со дня основания ордена иезуитов. По улицам прошли процессии, школьная молодежь исполняла под музыку триумфальные гимны. В память про этот день Александр Людвиг передал в костел отлитое из золота сердце в натуральную величину.