Казалось, ничто не предвещало краха политической карьеры Макиавелли. Он был на виду, его ценили, уважали, с ним считались высшие должностные лица Европы. Все изменилось в 1512 г., когда Флорентийская республика, поддержавшая Францию, потерпела поражение от образованной папой Юлием II Священной лиги, которая в союзе с Испанией выступала против французов. К власти во Флоренции вновь вернулись Медичи, и Макиавелли вынужден был покинуть государственную службу. За ним следили, а затем, в 1513 г., по обвинению в заговоре арестовали. Его пытали ударами плетью, но в конце концов признали невиновным. Из заключения Макиавелли освободился лишь благодаря закону об амнистии, объявленному в связи с избранием на папский престол Льва X. Но бывшему правительственному секретарю не разрешили жить во Флоренции, и он вынужден был уехать в свое загородное имение. Попытки вернуться к активной политической деятельности успехом не увенчались.
Потрясение, испытанное Макиавелли после увольнения и крушения республики, которой он служил столь верно и ревностно, побудило его взяться за перо. Он не мог долго оставаться в бездействии. Лишенный возможности заниматься своим любимым делом — политикой, Макиавелли создал в этот период работы значительной литературной и исторической ценности. Главный его шедевр, «Государь», был написан в 1513 г., а издан уже посмертно — в 1532 г. Первоначально автор озаглавил книгу «О княжествах» и посвятил ее Джулиано Медичи, брату папы Льва X, однако после смерти того посвящение было обращено к Лоренцо Медичи. Это сочинение можно считать первым в истории практическим сборником советов главе государства. По мнению Макиавелли, формы государства, их эволюции и смена определяются борьбой народа и аристократии. «Массы не хотят, чтобы ими командовали и угнетали их, — писал он, — а знать стремится властвовать и порабощать народ». Поэтому лучшая форма правления — смешанная, состоящая из монархии, аристократии и демократии. Эта форма, по сути — республика, является наиболее устойчивой, поскольку в ней согласуются интересы и стремления борющихся социальных групп. Но Италия раздроблена, и ее объединению мешают феодальное дворянство и католическая церковь. Для выхода из бедственного положения нужен был принцепс — глава государства, диктатор. Вот такому принцепсу Макиавелли и дает практические советы.
Поступки основателей государств должны оцениваться по их результатам, по их отношению к благу государства, а не с точки зрения морали. «Пусть государь делает то, что нужно, чтобы победить и удержать, а средства всегда будут сочтены достойными, и каждый их одобрит». Государства создаются и сохраняются не только при помощи военной силы, но и при использовании хитрости, обмана, коварства. Для укрепления и расширения государства правитель должен уметь решиться на великие, виртуозные злодейства, подлости и предательства. «Опыт наших дней свидетельствует, — писал Макиавелли, — что великие дела творили как раз те князья, которые не считались с обещаниями, а действовали хитростью и обманом». Далее следовало: лучше внушать страх, чем любовь, поскольку любят государей по своему усмотрению, боятся — по усмотрению государей; слово свое князь должен держать только тогда, когда это ему выгодно, иначе он может быть обманут сам; правитель, неспособный к жестокостям, не может удержать власть: от наказаний страдают отдельные лица, милосердие ведет к беспорядку, порождающему грабежи и убийства, от которых страдает все население; при этом следует или никого не обижать, или нанести один удар, а затем успокоить людей и возвратить им уверенность в безопасности; лучше убить, чем грозить, поскольку грозя — создаешь и предупреждаешь врага, а убивая — отделываешься от него окончательно; правитель должен быть скупым, а не щедрым, поскольку скупость наполняет казну, не обременяя подданных, а щедрости на всех не хватит, и она ложится тяжестью на народ; в политике нельзя колебаться, поскольку средний путь опасен; полководца, выигравшего войну, надо удалить, а победу присвоить; нельзя посягать на собственность людей, поскольку «быстрее забудут гибель отца, чем потерю наследства»; если надо казнить много людей, необходимо это доверить одному человеку, а затем казнить его самого.