Как только адмирал Дениц узнал, что вдоль Восточного Побережья начали следовать прибрежные конвои, он передвинул подводные лодки на юг, в зону морского округа Мексиканского залива, созданного 6 февраля 1942. Его штаб находился в Ки Уэсте. Этот округ захватывал Флоридские проливы, большую часть Багамских островов, весь Мексиканский залив, полуостров Юкатан и большую часть Кубы. Однако наличные силы состояли из маленьких переоборудованных яхт, 3 кораблей Береговой Охраны, а в случае необходимости — из кораблей Гидроакустической Школы в Ки Уэсте. Авиация округа «стремилась к нулю». Первой лодкой, вошедшей в эту зону, стала U-128, сообщившая о своем присутствии 19 февраля потоплением танкера «Пан Массачусетс» примерно в 40 милях на SO от мыса Канаверал. 21 февраля 2 судна потопила U-504. Она же потопила еще одно судно 22 февраля. Но это были лишь предвестники беды. Путешествуя ночью в надводном положении, а днем отсиживаясь под водой, лодки пересекали Гольфстрим и через Флоридские проливы входили в Мексиканский залив. Если они выбирали Наветренный Проход, то оказывались у полуострова Юкатан. Самая прибыльная охота началась в мае — июне возле устья Миссиссиппи. Этот блиц принес округу в мае сомнительную славу самых крупных месячных потерь за всю войну в одном районе (41 судно, 219867 GRT). 55 % этого тоннажа пришлось на танкеры. И все это натворили только 6 подводных лодок!
Флот не мог равнодушно взирать на происходящее. За каждой замеченной лодкой начиналась охота. Однако охотников было слишком мало, и они были слишком неопытны, чтобы состязаться с подводными асами. С 8 по 10 мая были приняты следующие меры: введено ночное патрулирование оснащенных радаром «Каталин» между мысом Канаверал и скалами Фови; эскадрилья бомбардировщиков «Хадсон» была переведена в Джексонвилл; 6 бомбардировщиков В-25 перелетели в Майами; торговые суда, следующие из Панамы в Новый Орлеан, направлялись через пролив Олд Багама и проходили мимо Ки Уэста. Несколько судов были потоплены в проливе Юкатан и в самом заливе, однако они нарушили этот приказ. Звено В-25 было послано в Гавану, чтобы патрулировать пролив Юкатан. Была начата подготовка к использованию аэродрома Сан Хулиан возле мыса Сан Антонио и к строительству аэродрома на острове Гранд Кайман. Патрулирование Юкатанского пролива началось 21 мая.
Контр-адмирал Джеймс Л. Кауфман был назначен командующим морским округом Мексиканского залива 3 июня 1942. Он сделал очень много, чтобы отвадить подводные лодки от посещений этого района. Регги Кауфман, который уже имел большой опыт борьбы с подводными лодками после службы в Исландии, верил, что лучший способ уничтожать лодки — это создание поисково-ударных групп. Их корабли и самолеты должны следовать к месту появления лодки и гнать ее до «полного уничтожения». Он не стал терять времени и создал такую группу из кораблей своего округа. 10 — 13 июня они провели первую охоту и уничтожили U-157. Все радовались этому успеху, но такая охота оказалась еще и очень полезной в смысле тренировки и поднятия боевого духа. Однако эта удача больше не повторилась. Кроме того, отвлечение большого числа самолетов и кораблей от сопровождения конвоев обошлось слишком дорого. Лучше бы они прикрывали транспорты.
Германские лодки действовали в Карибском море почти безнаказанно. Это был район самой удачной охоты, которая началась в феврале. Адмирал Дениц сосредоточил свои усилия на 2 особенно уязвимых точках — голландских островах Кюрасао и Аруба, где каждый день производилось более 500000 баррелей бензина и других нефтепродуктов, и Тринидаде, через который проходила большая часть судов из Южной Америки, а также вся бокситовая торговля. Контр-адмирал Джон Г. Гувер, командующим Карибского морского округа был вынужден действовать, имея меньше сил, чем любой другой командующий округом.
В Арубе важнейшее нефтяное месторождение прикрывали 1 старый голландский моторный вельбот, 3 береговых орудия 7.5″ и несколько армейских средних бомбардировщиков. 16 февраля 1942 подводная лодка обстреляла нефтеперегонный завод. В тот же день была проведена успешная атака против цепочки танкеров, перевозивших нефть из озера Маракайбо на остров. U-161 проникла 18 февраля в залив Париа и торпедировала 2 судна, стоящие на якоре в Порт-оф-Спейне. Капитан-лейтенант Альбрехт Ахиллес («Аякс», как называли этого задиристого, как петух, шкипера) отважно прошел пролив Бокас, поднялся на поверхность и зажег ходовые огни. Именно так он вошел в Кастрис Харбор, Сент-Лючия, и торпедировал канадский пассажирский пароход и сухогруз, стоящие у причалов.