Вторым сигналом для Орлова послужило прибытие в Мадрид в октябре 1937 года заместителя начальника ИНО НКВД Сергея Шпигельглаза, организовавшего 4 сентября того же года в Швейцарии ликвидацию бывшего нелегального резидента НКВД Игнатия Порецкого-Рейса, изменившего Службе и перешедшего на сторону Троцкого. Не имея никаких поручений от начальника разведки, Шпигельглаз без ведома Орлова встретился с руководителем мобильной группы Отдела спецопераций в Испании Бородиным и беседовал с ним наедине. Данное обстоятельство настолько встревожило Орлова, что он вывез жену и дочь во французский город Перпиньян, где снял для них виллу.
9 июля 1938 года Орлов получил приказ от Ежова выехать в бельгийский порт Антверпен для встречи с представителем Центра Шпигельглазом на борту советского парохода «Свирь». Разведчик понял, что охота на него началась. Опасаясь ареста и депортации в СССР, 12 июля он уехал из Барселоны в Перпиньян, прихватив с собой солидную кассу резидентуры в Барселоне. Вместе с Орловым из кассы резидентуры исчезли 68 тысяч долларов.
Вскоре Орлов обратился в канадское посольство во Франции, где, предъявив дипломатические паспорта, запросил канадскую визу. Получив ее, он с женой и дочерью на канадском пароходе «Монклер» отбыл из Шербура за океан.
Прибыв в Канаду, Орлов сразу же вызвал туда из США своего родственника и поручил ему доставить в Париж адресованное Ежову письмо, в котором объяснял, почему после девятнадцати лет работы в органах государственной безопасности вынужден стать невозвращенцем.
Анализируя, в частности, телеграмму наркома, предлагавшего ему отправиться в Антверпен для встречи с Шпигельглазом, Орлов отмечал, что это была «коварная ловушка для ни в чем не повинного человека». Напомнив, что не раз жертвовал жизнью при выполнении заданий Центра в Испании, разведчик подчеркнул, что его уже заранее занесли в списки «врагов народа» и приговорили к расстрелу. Указав, что не намерен разделить участь уже уничтоженных Ежовым резидентов НКВД, которые, по его мнению, не были предателями, Орлов спрашивал у адресата:
«Если «Петр», например, был шпион, то как же продолжают работать с таким человеком, как «Тюльпан», которого он создал?.. Или, если «Манн» был шпион, то как он не предал «Вайзе», «Зенхен» и других, с которыми продолжают работать до сих пор? На бегство я решился лишь потому, что моя тяжелобольная дочь останется без помощи и защиты».
Отметим, что «Петр» — это оперативный псевдоним резидента парижской резидентуры НКВД Станислава Глинского, который в августе 1937 года был отозван в Москву, а затем — расстрелян. Он лично завербовал Марка Зборовского (одним из оперативных псевдонимов которого был «Тюльпан»), внедренного в Париже в ближайшее окружение Льва Седова. «Манн» — это советский разведчик-нелегал Теодор Малли, который сменил в Лондоне Орлова в должности резидента и руководил работой с членами «Кембриджской пятерки» Дональдом Маклином («Вайзе») и Кимом Филби («Зенхен»),
Далее Орлов отмечал, что не является изменником партии и своей страны и предупреждал наркома: «Если вы оставите меня в покое, я никогда не стану на путь, вредный партии и Советскому Союзу. Я даю торжественную клятву: до конца моих дней не проронить ни единого слова, могущего повредить партии, воспитавшей меня, и стране, взрастившей меня».
В заключение письма Орлов сделал приписку: «Прошу вас отдать распоряжение не трогать моей старухи-матери. Ей 70 лет. Она ни в чем не повинна. Я последний из ее 4-х детей, которых она потеряла. Это больное, несчастное существо». Письмо он подписал оперативным псевдонимом «Швед».
К письму Орлов приложил дополнение на двух страницах. В нем содержалось подробное описание его работы в Испании, участия в оперативных мероприятиях против Троцкого и его сторонников, включая Льва Седова, и другие «детали». Кроме того, Орлову была известна практически вся наиболее ценная агентура НКВД в Европе — начиная с «Кембриджской пятерки» и кончая «Красной капеллой» — всего примерно 60 человек. Разведчик предупредил Ежова, что передал фотопленку данного письма своему адвокату, который в случае его гибели опубликует документы.
Угроза была серьезной, и уже в середине августа, когда письмо попало в руки наркома, все оперативные мероприятия по его задержанию и ликвидации были отменены. Сам же Орлов 13 августа 1938 года вместе с семьей переехал по дипломатическому паспорту в США. Прожив в Нью-Йорке некоторое время, он через своих родственников получил вид на жительство на имя Игоря Константиновича Берга и вскоре вместе с семьей переехал в Калифорнию, где вел довольно скромный образ жизни.
Хотя Орлов не выдал ни одного известного ему ценного источника советской внешней разведки, объективно его бегство нанесло серьезный ущерб Службе.