В 1484 и 1485 годах ему приказано было проповедовать в маленьком городке Сан-Джеминиано, в сиенских горах, и здесь он увидел, что его могут понять люди, еще близкие к природе и еще не испорченные утонченным внешним образованием. Здесь слушатели стекались толпами в церковь послушать сурового проповедника, и под сводами храма то тут, то там слышались тяжкие вздохи и сдержанные рыдания. Этот успех придал ему бодрости. Укрепившись здоровьем среди сиенских гор, полный энергии, воспламеняемый верой в свое призвание, он является в 1486 году в Бресчии, и тут его проповеди на темы Апокалипсиса звучат уже пламенно и повелительно, а голос начинает греметь, как гром. Он грозит народу наказанием за грехи, пророчествует об ужасах, ожидающих на земле порочных людей, и призывает всех к покаянию и исправлению. Слушателей охватывал ужас, и в городе все только и говорили, что о новом проповеднике. Это решило участь Савонаролы: его имя пронеслось по Италии, и он с этой поры уже окончательно не сомневался в своих силах. “Для него засиял новый свет”, – как он говорил сам. В январе 1490 года он уже сообщает в одном из своих прекрасных писем к обожаемой матери: “Я отказался от этого мира и в различных местах возделываю вертоград Господа, чтобы спасти не только свою душу, но и души других. Если Бог послал мне свои дары, то я должен применять их по воле его к делу. И так как Он призвал меня к этому священному служению, то простите мне, если я исполняю свой долг вне отечества, сознавая, что принесу больше добра в другом месте, чем в Ферраре. Там со мной случилось бы то же, что с Христом, когда Его земляки говорили про Него: “не плотник ли это и не сын ли он плотника?” Но вне моей родины обо мне не говорят так, а, напротив того, мужчины и женщины плачут, когда я ухожу, и высоко ценят мои слова”.
В то же время на его долю выпал, совершенно случайно, еще более шумный и решающий его участь успех: в Реджио собрался капитул доминиканцев для обсуждения спорных вопросов теологии и некоторых пунктов дисциплины. В собрании присутствовал и Савонарола. Среди большого числа духовных лиц были и светские ученые, и писатели, между которыми обращал на себя особенное внимание богатый и красивый юноша, двадцатитрехлетний Джиованни Пико, князь делла Мирандола, “феникс среди умов”, как называли его тогда люди, прославляя его первым человеком во всей Италии после Лоренцо Медичи. Пико страстно увлекался всем прекрасным, добрым и честным и был одним из редких счастливцев, которые совершенно не знают чувства зависти и страсти интриговать. Савонарола, сидя в собрании, не вмешивался в схоластические споры, но, когда дело коснулось дисциплины, он горячо заговорил, и его голос грянул громом против испорченности духовенства. Он не мог сам сдержать своего порыва и произвел потрясающее впечатление на своих высокопоставленных слушателей, особенно же на юного восторженного Пико, который с этой минуты сделался его лучшим другом и страстным поклонником. Он начал со свойственным ему искренним увлечением провозглашать по всей Италии о новом подвижнике и уговорил Лоренцо Медичи вернуть проповедника обратно в монастырь Сан-Марко.
Приглашение, призывавшее Савонаролу снова во Флоренцию после трех лет, проведенных им в других итальянских городах, застало его в Генуе; послушный распоряжению своего монастырского настоятеля, монах вернулся во Флоренцию, принялся за обучение в монастыре Сан-Марко молодых монахов, уклоняясь от проповедничества. Но Савонарола был уже известен всему городу благодаря восторженным отзывам Пико, блестящего представителя лучшей части флорентийской золотой молодежи. В монастырь начинают стекаться светские слушатели, и Савонароле приходится выйти из поставленных им себе скромных рамок наставника монастырских послушников и монахов, он приступает к объяснению Апокалипсиса; весть об этих беседах быстро распространяется, с каждым днем увеличивая число слушателей; вскоре монастырский двор становится тесен, и сами обстоятельства вынуждают Савонаролу перейти в церковь и продолжать свои поучения с кафедры. Перемена места усилила значение прежних поучений, придавая им авторитет проповеди.