Мезоамерике, как единой культурно-географической области (северный район зоны высоких цивилизаций Нового Света), противостоял пёстрый мир окружающих варварских племён, находившихся на самых разных уровнях развития. Одни из них (в Западной и Северной Мексике) сумели создать после X века н. э. собственные цивилизации и вошли, таким образом, в состав Мезоамерики, несколько расширив её границы (например, тараски). Другие так и остались вплоть до прихода европейцев на стадии примитивного земледельческого или охотничье-собирательского хозяйства.
Взаимоотношения мезоамериканских государств, особенно пограничных, с беспокойной варварской периферией всегда были сложными и нестабильными: длительные периоды относительно мирной жизни сменялись вдруг кровопролитными войнами и крупными перемещениями этнических групп. Причём далеко не всегда победа оставалась за более развитой стороной — то есть за мезоамериканцами. Так, есть все основания предполагать, что именно вторжение северных «варваров» в VII–VIII веках н. э. положило конец многовековому процветанию гигантского города Теотихуакана на северо-востоке долины Мехико. Город был ограблен, сожжён и уже не смог вновь восстать из руин. А в Мезоамерике появились новые центры влияния и силы.
Испанские конкистадоры застали в XVI веке на территории Мезоамерики две крупных индейских цивилизации:
Создатели мезоамериканских цивилизаций обладали целым набором общих характерных черт. И среди них можно назвать: иероглифическая (у майя) и рисуночная (пиктографическая) письменность (у ацтеков и других народов); книги из бумаги (сделанной из фикуса) и пергамента (из оленьей кожи), складывавшиеся как ширма; своеобразные географические карты; сложный календарь, основанный на сочетании 260-дневного «ритуального» года с годом солнечным из 365 дней; ритуальная игра («тлачтли») с каучуковым мячом на специальных прямоугольных площадках; «война цветов» — специальные «договорные» военные кампании с целью захвата пленных для принесения в жертву богам; крупномасштабные человеческие жертвоприношения (у разных народов и в разные периоды их истории); курение табака; сложный пантеон богов, как правило, включавший в себя божество дождя (Тлалока, Чака) и культурного героя — бога ветра и знаний по имени Кецалькоатль (Кукулькан) — «Пернатый Змей», бог огня и земных недр (Уеуетеотль) и др.; ступенчатые пирамиды («теокалли») из сырцовых кирпичей (адобов) и камня, с плоской вершиной, на которой стояли храмы и святилища.
Столь же специфичными для жителей Мезоамерики были набор основных сельскохозяйственных растений и способы приготовления пищи. Основу их питания составляла триада — кукуруза (маис), фасоль и тыква. Из кукурузы делали плоские лепёшки-«тортильяс» и пекли их на плоских глиняных сковородках «камалес». Муку из кукурузных зёрен получали путём растирания круглым каменным валиком («манос») на плоской или вогнутой (седлообразной) каменной же плите («метатес»).
Как далеко вглубь времён можно проследить этот специфический уклад жизни? Как считают многие учёные, Мезоамерика, как особая область аборигенных культур Нового Света, в общих своих чертах сформировалась с утверждением в регионе первых осёдлых земледельческих обществ где-то к 2000–1500 годам до н. э. Вместе с тем следует учитывать, что вряд ли все названные выше черты появились сразу, вместе с первыми посевами кукурузы и первыми постоянными селениями. Древние культуры развивались, в отличие от современных, очень медленно и неравномерно, даже в пределах единой культуро-графической области.