Непарнокопытные, возникшие в самом начале палеогенового периода, были первыми млекопитающими, вкусившими по большому счету жесткой зелени. В середине периода они стали основными растительноядными в Северном полушарии. Только носорогоподобные диноцераты (
греч.«удивительнорогие»), украшенные несколькими парами рогов и устрашающими кинжаловидными клыками, недолго пытались соревноваться со всевозможными потомками кондиляртр. В кайнозое непарнокопытные (лошади, бронтотерии, халикотерии, тапиры и носороги) составляли не менее 12 семейств и 500 видов, но к концу неогенового периода уступили место парнопалым. Их отличительной чертой стало наличие одного или нескольких (но не двух) пальцев на передних и задних конечностях. Концевые фаланги пальцев оделись в роговой чехол — копыто.
Предками лошадей были мелкие (25–50 см в холке), совсем не похожие на современных скакунов среднепалеогеновые гиракотерии (
греч.«непонятные звери» — совершенно непонятное имечко). Питались они, подобно тапирам, листьями и фруктами. Среди древних лошадей к концу палеогенового периода появились виды, подобные мезогиппусу (
греч.«средняя лошадь»). Он был ростом с овцу, четвертый палец кисти утратился, а поверхность зубов стала гребенчатой. У меригиппуса (
греч.«частично лошадь») череп вытянулся в привычную лошадиную форму, а зубы приобрели высокую коронку. («Лошадиные» зубы — это и есть зубы с высокой коронкой.) Они выдерживали сильный износ при жевании пищи вперемежку с песком. Иначе такой наждачный порошок быстро истирал эмаль. Чтобы дать место длинным корням щечных зубов, челюсти и лицевая часть черепа стали выше, а зубной ряд сместился вперед по отношению к глазницам и челюстному суставу. Морда удлинилась, чтобы вместить разросшиеся резцы. На конечностях осталось по три пальца. Наиболее крупный из них — средний — принял на себя основную нагрузку. Мощная эластичная связка, расположенная позади этого пальца, усилила толчок. Когда нога опиралась на грунт, связка натягивалась. Мезогиппус уже был резвым травоядным обитателем открытых пространств. В середине неогенового периода таких лошадей вытеснили трехпалые гиппарионы (
греч.«лошадки») и однопалые лошади. С распространением луговых степей «вперед вырвались» лошади с высокими призматическими предкоренными и коренными зубами. Впадины на них между бугорками-коронками заполнились цементом. Такими зубами можно было жевать, а не только кусать. (Хотя кусаются лошади не хуже медведей.) Пища перемалывается непрерывным движением челюстей в горизонтальной плоскости. Нагрузка с трех пальцев постепенно перераспределилась на один, средний (или третий) палец. Преобразования, связанные с бегом, дали лошадям больше, чем изменения зубной системы.
У тапиров, которые в середине палеогенового периода разбрелись по всем материкам Северного полушария, развился хоботок. Первые носороги были похожи на тапиров, но отличались более высокими зубными коронками. Верхние резцы у них стали долотовидными, остальные резцы и клыки уменьшились или выпали. В конце палеогенового — начале неогенового периода носороги были обычны и разнообразны по всему Северному полушарию. Гиракодонтиды (
греч.«неяснозубые») прекрасно бегали на ногах с длинной узкой стопой, опираясь на трехпалую кисть. Казахстанский индрикотерий (индрик-зверь — персонаж русских сказаний) соревновался в размерах с другим безрогим носорогом — среднеазиатским белуджитерием («зверь Белуджей»): до 5 м в холке, длина черепа около 1,2 метра. Это были наземные гиганты, гораздо больше любого из живых и вымерших слонов. Носороги либо обгладывали ветви, либо щипали траву.