Василий и Федор Юрьевичи Шуйские воспользовались многолетней войной между московским князем Василием Темным и его родственниками — дядей Юрием Дмитриевичем Галицким и двоюродным братом Дмитрием Юрьевичем Шемякой — и на несколько лет вернули свою отчину Суздальское княжество. Но после бегства Шемяки в Новгород Великий Василий Темный выгнал братьев из Суздаля и вновь включил суздальские земли в состав Московского княжества.
Сын Федора Юрьевича Шуйского Василий был наместником великого князя Ивана III в Пскове, где и умер в 1496 г. Его сын Василий Васильевич Немой стал заметной фигурой начала XVI века. Немым его прозвали за молчаливость. С 1500 по 1506 г. Василий Васильевич наместничал в Новгороде. С воцарением Василия III Немой участвовал во всех походах вместе с великим князем. Василий Васильевич пользовался неограниченным доверием государя и был при нем первым боярином. Именно он привез умирающего Василия III в Москву.
Немой был женат на Анастасии, внучке Ивана III. После смерти вдовы Василия III Елены Глинской Немой становится главой боярского правительства, правившего от имени малолетнего Ивана IV. Умер Василий Васильевич Немой в 1538 г.
Брат Немого Иван Васильевич Шуйский начинает свою карьеру в 1514 г. наместником в Пскове, как и его отец. В 1531 г. он получает боярство, в феврале 1540 г. становится московским наместником и умирает в 1542 г. Иван Васильевич оставил двух сыновей — Андрея и Петра. Оба они получили боярство. Старший сын Петра, Иван, в 1577 г. получил боярство, а в 1581 г. героически оборонял Псков от войска Стефана Батория.
У другого брата Немого, Дмитрия, был сын Иван Губка, который в 1536 г. бежал в Литву. Он интересен нам лишь тем, что потомки сильно размножились в Польше. Они не играли особой роли в истории Польши, но были сравнительно богаты. В то время как в России в начале XVII века род Шуйских пресекся, многочисленные потомки Ивана Губки жили в Привисленском крае, по крайней мере, до начала XX века.
Но вернемся к предкам царя Василия Шуйского. После окончания войны с Шемякой Федор Юрьевич Шуйский и его племянник Василий Васильевич Бледный занимают высокие посты в Москве. Федор в 1470 г. становится наместником Ивана III в Пскове, а Василий Бледный в 1492 г. назначается первым воеводой правой руки. Сын Василия Бледного Иван Скопа48 стал родоначальником рода князей Скопиных-Шуйских. Заметим, что Скопины-Шуйские стали известными полководцами. Сам Иван Скопа получил боярство в 1519 г., командовал большим полком в казанском и литовском походах.
Его сын Федор Иванович Скопин в 1544 г. получает боярство и становится первым воеводой в Вязьме и затем в течение 24 лет участвует во всех походах русских войск.
Сын Федора Скопина Василий получает боярство в 1576 г., несколько лет состоит псковским воеводой, а с 1593 г. до своей смерти в 1595 г. управляет владимирским Судным приказом. В 1587 г. у Василия Федоровича рождается сын Михаил — знаменитый воевода Смутного времени.
Младший брат Василия Бледного Михаил Васильевич тоже служил в Москве у Ивана III и участвовал в его новгородских походах. У Михаила было два сына — Иван Плетень и Андрей Честокол.
Иван Плетень в 1538 г. получил боярство, с 1540 г. был начальником войск, действовавших в Ливонии, в 1542 г. отбивал наезд крымских татар, в 1544 г. был первым воеводой большого полка в казанском походе. В 1547 г. Иван Плетень становится дворецким (министром двора), а во всех последующих походах он был первым воеводой большого полка (главнокомандующим). В 1553 г. Плетень вел переговоры с польскими уполномоченными при заключении перемирия. Умер он в 1559 г., не оставив потомства.
Андрей Честокол с 1540 г. был наместником в Пскове, затем воеводой в казанском походе в 1544 г., в шведском в 1549 г. и в полоцком в 1550 г. 29 декабря 1553 г. он был убит при штурме Полоцка.
Сын Честокола Иван Андреевич стал боярином в царствование Ивана Грозного и умер в 1573 г., оставив четырех сыновей — Василия (будущего царя), Дмитрия, Александра и Ивана Пуговку.
Несмотря на казни и конфискации земель при Иване Грозном, клан Шуйских не только выстоял, но и к концу правления Ивана IV кое в чем усилил свои позиции. Так, например, Шуйским удалось получить суздальские вотчины казненных князей Горбатых. Горбатые были потомками суздальских князей и отдаленными родственниками Шуйских. К 1584 г. Шуйским принадлежали огромные владения по всей России от Пскова до Суздаля, от Шелони до Козельска. К моменту смерти Ивана Грозного Иван Петрович и Василий Иванович Шуйские и Василий Федорович Скопин-Шуйский имели боярские чины.