Читая между строк ДНК

Почти все эпигенетики, с которыми я разговаривал в прошедшие годы, подчеркивают, что раковые исследования — одна из основных движущих сил новой дисциплины. «Наряду с открытием импринтинга успеху нашей дисциплины способствовала эпигенетика опухолей», — так считает, например, Бернхард Хорстхемке из Эссена. Уже в 1989 году он вместе со своей сотрудницей Валери Грегер доказал, что некоторые формы так называемых ретинобластом — злокачественных опухолей в сетчатке глаза — развиваются в результате отключения одного гена из-за прикрепившихся к нему метильных групп.

Работающий в Монреале израильский эпигенетик Моше Шиф высказывается совершенно недвусмысленно: «Эпигенетика играет важнейшую роль в развитии рака. Большинство карцином — эпигенетические заболевания». Йорн Вальтер из Саарландского университета заключает: «В области лечения рака эпигенетика, несомненно, изменит многое».

Во всем мире ученые ищут новые противораковые препараты, изменяющие эпигеном злокачественных клеток. Тот самый вежливый японец — один из них. Хотя его блокатор гистондеацетилаз все еще не вышел на рынок — в отличие от двух других, аналогично действующих веществ, которые уже применяются врачами-онкологами. Вальпроевая кислота, известная как средство против эпилепсии, успешно применяется в борьбе с определенными, особо тяжелыми формами рака груди. Вориностат тоже разрешен в США для лечения так называемых кожных лимфом. За этим названием скрывается рак лимфатических узлов, который развивается в коже. По-видимому, это средство настолько эффективно, что онкологи испытывают его также и в Германии, а в сочетании с другими препаратами — даже в лечении иных разновидностей опухолей, например рака легких.

Неудивительно, что практически все фармацевтические компании мира, занимающиеся исследованиями и имеющие онкологические лаборатории, проявляют интерес к блокаторам гистондеацетилаз, точно так же как и к другой группе эпигенетических лекарственных средств — блокаторам ДНК-метилтрансфераз (DNMT). Это те самые ферменты, которые прикрепляют метильные группы непосредственно к ДНК и таким образом отключают гены. Иногда они отключают также гены — супрессоры опухолей, следовательно, их подавление может способствовать тому, что раковые клетки станут менее злокачественными и будут легче поддаваться терапии.

Надежду на прогресс в лечении рака, связанную с новой группой медикаментов, подкрепляют два препарата, уже разрешенные к применению в США: азацитидин (или 5-азацитидин) и азадеоксицитидин (или 5-азадеоксицитидин). Как и вальпроевую кислоту, врачи довольно успешно применяли их против разных особо тяжелых форм рака груди.

Хотя подавление злокачественных опухолей эпигенетическими средствами только делает первые шаги, большинство специалистов возлагают на него большие надежды. А именно — на лежащий в основе этих препаратов новый и чрезвычайно широкий механизм действия. Итак, многочисленные примеры демонстрируют, что эпигенетика меняет терапию раковых заболеваний. Пройдет еще некоторое время, прежде чем станет окончательно ясно, как и где онкологи смогут наиболее эффективно модифицировать эпигеномы раковых клеток.

И может быть, действительно сбудется оптимистический прогноз Моше Шифа: «Эпигенетический путь — именно он определит будущее онкологии».

Ранняя диагностика и индивидуальное лечение

Генетики уже давно заняты сравнением геномов здоровых и злокачественных клеток. Они обнаружили ряд генов, патологическое изменение которых резко повышает риск заболеть раком. Сегодня с помощью генетического анализа можно распознать, унаследовал ли человек соответствующий вариант гена от своих родителей и должен ли он достаточно рано начинать профилактические мероприятия. Но от наследственной предрасположенности зависит лишь малая часть раковых заболеваний. Большая часть опухолей возникает в результате злокачественных изменений, происходящих в клетках в течение жизни. И это не только генетические изменения. Представляется, что по большей части они, как уже упоминалось, эпигенетические.

«Эпигеном типичной раковой клетки выглядит иначе, чем эпигеном здоровой клетки», — говорит Алекс Майсснер. В рамках нового проекта по расшифровке эпигенома он хотел бы попытаться систематизировать эти различия. И не только чтобы доказать, что эпигенетические лекарственные средства имеют ряд потенциальных точек приложения в борьбе против рака. Он стремится найти дополнительные, пока абсолютно неизвестные цели воздействия для более качественного, щадящего и эффективного лечения рака в будущем.

Майсснер надеется, что второй код опухолевых клеток — когда он действительно будет расшифрован до последней детали — многое расскажет об их сущности и структуре. «Когда мы определим участки метилирования для конкретной разновидности рака, то наверняка обнаружим под ними несколько хороших биомаркеров для ранней диагностики и сможем лучше разделить опухоли на подгруппы», — надеется ученый.