В 1922 году в результате реквизиции церковных ценностей из храма были изъяты украшения и утварь (более 4 пудов золота и серебра). В начале 1930-х с храма были сняты колокола, а в 1933 году он был закрыт. В годы Великой Отечественной войны в нем помещался запасник Третьяковской галереи, работники которой рисковали своей жизнью, чтобы сохранить древний интерьер церкви. Судьбу Скорбященского храма, в сравнении с судьбами многих других московских церквей, взорванных или закрытых на долгое время, можно назвать удачной. В 1948 году после восстановления патриаршества он был заново освящен. Настоятелем стал отец Михаил Зернов – будущий архиепископ Киприан. Хор церкви под управлением композитора Н.М. Матвеева приходила послушать вся Москва. В свое время записи хора даже были выпущены на грампластинках Московской патриархии.
В 1937 году в доме № 17 по Лаврушинскому переулку недалеко от Скорбященской церкви поселились писатели, среди которых были махровые номенклатурщики. Например, Осаф Литовский – прообраз критика Латунского из романа Булгакова «Мастер и Маргарита». В 1961 году они потребовали снять колокола, звон которых мешал
Существует множество легенд, связанных с храмовой иконой Богоматери Всех Скорбящих Радость. На иконе изображена Богоматерь в сиянии мандорлы, окруженная страждущими и больными людьми и ангелами, несущими добродетели. Название иконы восходит к строке одной из Богородичных стихир. С московского образа было сделано множество списков. Особенностью иконы из храма Всех Скорбящих Радость является то, что над страждущими изображены святые: Сергий Радонежский, Феодор Сикеот, Григорий Декаполит и Варлаам Хутынский. Изображение последнего подтверждает версию, что икона была написана специально для церкви Преображения.
Об одной из легенд, связанной с царевной Натальей Алексеевной, уже рассказывалось выше. Так или иначе, обе эти иконы – и подлинник, и список – почитались потом как чудотворные. Увезенная Натальей Алексеевной в Петербург икона была утеряна в 1930-х годах. Еще одна легенда гласит о том, что после закрытия храма в 1933 году икона Всех Скорбящих Радость была изъята и бесследно пропала. Получается, ни один из чудотворных образов до нашего времени не дошел. Какая же в таком случае икона висит сейчас в Скорбященской церкви? Есть мнение, что это точный список, сделанный во второй половине XVIII века и переданный храму патриархом Алексием I в 1940-х годах.
После Великой Отечественной войны в храме проходили реставрационные работы, в результате которых была уничтожена часть росписей и сломана стеклянная перегородка между трапезной и ротондой, возведенная когда-то по рисунку Бове. В 1974 году проводилась еще одна реставрация, которую можно считать удачной, потому что храму были возвращены все недостающие элементы декора и отделки. В храме находится несколько древних икон XVIII – начала XX века: Казанская икона Божией Матери, святого мученика Лонгина Сотника, святителя Николая, преподобного Варлаама, Хутынского чудотворца. Святыней церкви является ковчежец с частицами мощей Иоанна Крестителя, праведных Иоакима и Анны, святых апостолов Петра и Павла. Есть в этом ковчежце и частица мощей священномученика Дионисия Ареопагита, переданная послом Мальтийского ордена.
В 2009 году началось возрождение некогда знаменитого на всю Россию Московского синодального хора. Регент хора Алексей Пузаков работал когда-то под началом того самого Н.М. Матвеева, при котором хор церкви был лучшим в Москве. Проделанная работа дала результат, и Скорбященская церковь может по праву гордиться своим хором. При храме действуют воскресная школа, катехизационные курсы, общественно-благотворительный фонд «Старый Свет» и молодежный клуб. С 2009 года настоятель храма иконы Божией Матери Всех Скорбящих Радость – митрополит Волоколамский Илларион, который уже знаком нам по подворью в Черниговском переулке.