Хан Магомет-Гирей погиб во время одной из битв с ногайцами. Его преемник, назначенный султаном, хан Сеадет-Гирей, оставил престол добровольно. Его заменил Сахыб-Гирей, к несчастью для себя вступивший в борьбу с молодым великим князем всея Руси Иваном, еще не грозным, но уже достаточно сильным духом и полками. Перед началом похода 1541 года татары знали об ослаблении России в период боярского правления. «От Крыма до Казани до полуземли пусто бяше», – характеризовали то время летописцы, хотя Москва располагала небольшими силами для отражения штурма. По совету митрополита Иоасафа великий князь Иван IV остался в столице, а не скрылся в лесах, как поступали его предшественники. Присутствие владыки морально поддержало войско, сыграв решающую роль в дальнейшей судьбе государства. Сахыб-Гирею не удалось взять город, и даже отступление оказалось нелегким. Не помышляя о пленных, крымские войска уходили в степи под постоянным преследованием русской конницы. В свою очередь, блестящая победа позволила русским усилить натиск на Казанское ханство и заняться обороной южных границ.
Постоянная угроза нападений вынуждала русских к созданию сплошной оборонительной линии из земляных валов, лесных засек, заграждений, частоколов, дозорных пунктов со сторожевыми башнями. В местах частых вторжений возводились города-крепости. В начале XVI века оборонительные укрепления протянулись от Брянска и Белгорода до Симбирска и Сызрани, составив знаменитую пограничную засечную линию на южных рубежах Московского государства.
Хан Девлет-Гирей занял крымский престол после Сахыб-Гирея, убитого в 1551 году. С именем этого правителя связана наибольшая активность крымских набегов на русские земли. Один из его походов имел целью помешать захвату Казани. Следуя на Москву, в июле 1552 года 60-тысячное крымско-турецкое войско подошло к Туле, где находился небольшой гарнизон во главе с воеводой Григорием Тёмкиным. При штурме слабо защищенной крепости татары использовали артиллерию, обстреливая город зажигательными ядрами.
Разделившись на два отряда, горожане тушили пожар и сражались с неприятелем на стенах. К вечеру атака была отбита, а наутро, перед возобновлением штурма, на помощь защитникам Тулы пришли полки Ивана Грозного. По свидетельству летописцев, с криками «Царь православный идет!» воины гарнизона вместе с женщинами и детьми бросились в бой и сумели оттеснить врага еще до прихода царской рати. Татары отступили, потеряв большую часть войска, включая именитых полководцев, среди которых был родственник хана.
Вторая встреча Девлет-Гирея и русского царя состоялась спустя 3 года. После победы в Казани Иван Грозный решил «воевать» Крым, выслав к Перекопу небольшой отряд князя Шереметева. Крупное сражение произошло у села Судбищи, где русские победили с трудом, едва дождавшись царского войска. Война возобновилась весной 1556 года, когда из Путивля в поход против Крымского ханства выступил отряд дьяка Матвея Ржевского. На Днепре к ним присоединились три сотни украинских казаков, не столько увеличивших русские силы, сколько выступивших в роли проводников.
Доплыв до Очакова, отряд Ржевского захватил турецкую крепость и повернул обратно. У днепровской крепости Ислам-Кермень русским пришлось сразиться с татарами, которыми командовал старший сын Девлет-Гирея. Воины Ржевского отбили у неприятеля конские табуны и вернулись в Россию с крупной добычей. Первое появление московитов в низовьях Днепра произвело сильное впечатление на украинское казачество, увидевшего в русском царе могущественного союзника в борьбе против крымско-турецкой «напасти». Победный поход Матвея Ржевского вынудил Девлет-Гирея отказаться от дальнейших планов, отложив русский поход на неопределенный срок.
Следующий этап войны спровоцировали отряды окольничего Даниилы Адашева и князя Вышневецкого, выступившие против Крымского ханства в 1559 году. Пока украинские казаки Вышневецкого громили крымскую конницу близ Азова, воины Адашева спустились на ладьях по Днепру и захватили два турецких корабля, охранявших крымское побережье. Высадившиеся на берег Крыма русские вызвали немалый переполох. Поверив в слухи о бесчисленном царском войске, местное население бежало в горы. Отряд Адашева более двух недель свободно передвигался по вражеской территории, освобождал пленных и вернулся домой практически без потерь.
Несмотря на столь удачное завершение кампании, русские не располагали силами, достаточными для покорения Крыма. Иван Грозный еще не закончил Ливонскую войну, и сражения на юге были отложены на далекое будущее, хотя набеги продолжались.