В 1943 году Эфрос поступил в студию при театре имени Моссовета к Юрию Завадскому, откуда через два года перешёл сразу на второй курс Государственного института театрального искусства имени А. Луначарского. Начинал работать режиссёром в Московском областном драматическом театре и Центральном доме культуры железнодорожников, затем работал в Рязанском областном драматическом театре, а в 1954 году по предложению Марии Кнебель, главного режиссёра московского Центрального детского театра (ЦДТ), стал режиссёром этого театра.
На «детском» поприще, почему-то любимом далёко не всеми актёрами и режиссёрами, Эфрос трудился на совесть – за десять лет поставил четырнадцать спектаклей, можно сказать, возродил ЦДТ. Высокое театральное руководство оценило трудолюбие режиссёра и поручило ему возрождение другого театра – Театра имени Ленинского комсомола (Ленком), переживавшего не лучшие свои времена.
Три года, с 1964 по 1966, Эфрос «вытягивал» Ленком, но за все свои труды был не поощрён, а наказан. Увольнением. Почему так случилось? Дело в том, что Анатолий Эфрос был чужд политике, считая её недостойной такого возвышенного заведения, как театр. О нём говорили: «Кто-то славословит большевиков, кто-то критикует. А Эфрос большевиков просто не замечает».
В Советском Союзе руководителям подобного поведения не прощали. Аполитичность и среди простых тружеников считалась чуть ли не преступлением. Эфроса обвинили в «искажении классики» и «сняли» с должности. Анатолий Васильевич стал режиссёром, не главным, а «обычным» в театре на Малой Бронной. Там он поставил более двадцати спектаклей, преимущественно классику, в том числе «Три сёстры», «Ромео и Джульетта», «Отелло», «Дон Жуан», «Женитьба», «Месяц в деревне»… Изредка Эфрос обращался к современным пьесам, таким как «Счастливые дни несчастливого человека» Арбузова, «Человек со стороны» Дворецкого, «Эшелон» Рощина. Каждая его постановка привлекала внимание зрителей и критиков. Эфрос был интересным режиссёром. У него имелся свой, особый, метод. Анатолий Васильевич прочитывал старые, всем известные пьесы заново, проникая в их истинный, глубинный, подчас давно забытый, смысл.
Сын Эфроса, театральный художник и режиссёр Дмитрий Крымов сказал о режиссёрском методе отца так: «По-моему, он везде, где человек переживает на спектакле. Когда какое-то сочетание музыки и слова вдруг заставляет его думать о своей удавшейся или неудавшейся жизни, о детях, о жене, о родителях и он уходит грустно-радостный… Это и есть театр Эфроса. А форма, в которую будет облечён этот театр, может быть любая. Можно палить из пушек, а можно сидеть на стульях и разговаривать, а можно, чтоб скрипка заиграла. Для него был важен не стиль, а тема. Ему иногда казалось, что стиль начинает над ним властвовать, и он старался вынуть этот стиль из себя, как застрявший в теле осколок. И сделать следующий спектакль совсем по-другому. Это мучительная была для него процедура. Он был очень откровенный человек, и когда чувствовал, что он в тупике, то всем рассказывал, что он в тупике. И потом очень удивлялся и горевал, когда все вокруг подхватывали: „Да, он в тупике, мы тоже видим, что он в тупике!“ Он-то говорил это, чтоб найти новый путь, а многие только радовались тому, что он попал в тупик. Сейчас, когда я сам занялся режиссурой, я сам стал понимать, как он всё это переживал. Со стороны может показаться – известный человек, хороший режиссёр. Казалось бы, неужели его всё это не успокаивало? Нет, не успокаивало. Это Хемингуэй, кажется, говорил, как он садится перед белым листом и уговаривает себя: „Не бойся, не бойся… В прошлый же раз получилось…“ Вот примерно так и у Эфроса было. Когда он начинал „не волноваться“, когда он чувствовал, что умеет делать спектакли, ему это становилось скучно. Он хотел тайны. А когда подступаешься к тайне, то всегда нервничаешь. Вот этот нерв – и есть Эфрос. А каким образом это делалось, разгадать невозможно. Это же как зараза: человек рядом с тобой нервничает, и ты начинаешь нервничать. Потому это всё так и действовало. Он добивался того, что объединял людей в общую хорошую компанию. Люди ведь так часто объединены в плохую компанию, а это объединяет их в какую-то хорошую компанию. Это как бы накрывает их какой-то общей шапкой. Это как снег, который идёт для всех. Такое возможно только в театре».
В последние годы жизни Эфрос руководил Театром на Таганке, который остался тогда без главного режиссёра Юрия Любимова. На новом месте Анатолию Васильевичу пришлось нелегко – часть труппы не приняла его и буквально начала травить. Сложные отношения в коллективе не помешали Эфросу поставить шесть спектаклей, среди которых – «На дне» по пьесе М. Горького и «Мизантроп» по пьесе Ж. – Б. Мольера.