Исследования по пробою, в свою очередь, подтолкнули ученого к проведению работы, которая привела к его первому важному вкладу в науку о горении - созданию теории теплового взрыва и горения газовых смесей. Согласно этой теории, тепло, выделяющееся в процессе химической реакции, при определенных условиях не успевает отводиться из зоны реакции и вызывает повышение температуры реагирующих веществ, ускоряя реакцию и приводя к выделению еще большего количества тепла. Если нарастание количества тепла идет достаточно быстро, то реакция может завершиться взрывом.
Именно эта область научной деятельности Семенова и стала главной, несмотря на важность и широкую известность работ в других трех направлениях.
Как пишет А.Ф. Иоффе: «Та область, которая была создана Семеновым и которая доставила ему широкую известность у нас и за границей, - это область цепных реакций и применение их к взрывам.
Работы, относящиеся сюда, охватывают более двух десятков исследований, сделанных Семеновым и его учениками за период с конца 1927 по 1931 год. Эти работы ревизовали все классическое учение о скоростях химических реакций, создали основы новой кинетики, где получил блестящее объяснение целый ряд таинственных явлений, которые были частично известны со времени Бертолле, Вант-Гоффа и других и оставались совершенно непонятными. Целый ряд новых удивительных явлений был открыт Семеновым и его учениками. В результате этих работ были отброшены старые представления о взрывах и создана новая теория взрывов и горения. Эти работы вызвали целый поток работ у нас и особенно за границей и создали большую область, насчитывающую многие сотни исследований.
И здесь, как и во всех предыдущих областях, Семенов не ограничивался теоретическими работами, но шел и в сторону техники. В настоящее время поставлен ряд работ совместно с Моторным институтом и другими учреждениями, которые освещают практически важные вопросы [работы] двигателей внутреннего сгорания».
К тому времени Семенов вел глубокие исследования цепных реакций. В 1934 году ученый опубликовал монографию «Химическая кинетика и цепные реакции», в которой доказал, что многие химические реакции, включая реакцию полимеризации, осуществляются с помощью механизма цепной или разветвленной цепной реакции. В последующие десятилетия Семенов и другие ученые, признавшие его теорию, продолжали работать над прояснением деталей теории цепной реакции, анализируя относительные опытные данные, многие из которых были собраны его студентами и сотрудниками. Позднее, в 1954 году, была опубликована его книга «О некоторых проблемах химической кинетики и реакционной способности», в которой ученый обобщил результаты открытий, сделанных им за годы работы над своей теорией.
В 1956 году Семенову совместно с Хиншелвудом была присуждена Нобелевская премия по химии «за исследования в области механизма химических реакций». В нобелевской лекции Семенов сделал обзор своих работ над цепными реакциями: «Теория цепной реакции открывает возможность ближе подойти к решению главной проблемы теоретической химии - связи между реакционной способностью и структурой частиц, вступающих в реакцию… Вряд ли можно в какой бы то ни было степени обогатить химическую технологию или даже добиться решающего успеха в биологии без этих знаний… Необходимо соединить усилия образованных людей всех стран и решить эту наиболее важную проблему для того, чтобы раскрыть тайны химических и биологических процессов на благо мирного развития и благоденствия человечества».
Служба у Колчака в свете последующих сталинских репрессий, видимо, часто держала Николая Николаевича в напряжении. Он не знал, что в 1937 году в Ленинграде было сфабриковано «университетское» дело о якобы существовавшей «фашистско-террористической организации». В эту организацию вместе с известными физиками (В.А. Фок, Л.Д. Ландау и др.) должен был войти и «заговорщик» Н.Н. Семенов, но, к счастью, ареста не последовало.
В годы войны Семенов, как и многие советские известные ученые, эвакуировался в Казань. Здесь он работал над задачами, связанными с вопросами горения и взрыва. В 1943 году ученый переехал в Москву, куда, согласно постановлению правительства, был переведен Институт химической физики. Институт Семенова принял активное участие в зарождающемся советском атомном проекте.
Многие направления проводимых там исследований непосредственно связаны с первоначальными научными интересами ученого, хотя теперь они осуществлялись с помощью масс-спектрометрии и квантовой механики.
В конце сороковых годов Николай Николаевич подвергся отвратительной травле, когда группа негодяев от науки обвинила его в отсутствии патриотизма, «низкопоклонстве перед иностранщиной», даже в плагиате! Семенова «спасла» от участи Капицы причастность к работам по урану - воистину сработал «урановый щит».