Перуджино быстро становится известным. В 1481–1482 годах он пишет в Сикстинской капелле фреску «Передача ключей апостолу Петру». На первом плане он выстраивает главных действующих лиц, распределяя промежутки между ними таким образом, чтобы фигуры не мешали друг другу. Историческое событие, в данном случае выступающее и как основополагающее положение католической церкви, должно отличаться ясностью.
Перспективы легких портиков, ряды стройных пилястров уводят глаз в глубину идеальных пространств, где дышится так героически свободно и так отдохновенно-радостно. Коленопреклоненные Марии склоняют тонко очерченный лик перед ангелом Благовещения или перед младенцем Рождества в уединении и просторе золотящихся вечерним светом перистилей. Сквозь арки открываются виды умбрийской долины, с дымными горами на горизонте, с одинокими перистыми деревцами, вычерчивающими свой узор в прозрачности неба. И это небо, эта безмерность воздушных пространств присутствует всюду: зыблется в нежной светотени портиков, разливается в мечтательности пейзажей, овевает фигуры, лишая их какой бы то ни было тяжести материального бытия.
Как рассказывает Н.Е. Элиасберг: «В этот период он много разъезжает, работает в разных городах. Слава его растет. Он – непременный член ответственных комиссий: в 1491 году Перуджино – в жюри конкурсной комиссии по рассмотрению проектов украшения фасада флорентийского собора, а позднее – в комиссии, которой предложат указать место для установки мраморного "Давида" Микеланджело (это, как известно, приведет к тяжелой ссоре между Перуджино и Микеланджело). Насколько высоко чтили Перуджино, свидетельствует и такой факт. На протяжении сорока четырех лет оставались незаконченными после смерти Фра Беато Анжелико его фрески в Орвьето, и власти города не могли найти художника, которого они считали бы достойным закончить их. Выбор пал наконец на Перуджино. Запросил он баснословно высокую цену и получил аванс, но работу не начал. Это произошло в 1490 году. На протяжении нескольких лет власти Орвьето пытались добиться выполнения договора, но все было безрезультатно – Перуджино к работе так и не приступил. По-видимому, если верить свидетельствам Вазари, Перуджино всячески старался разбогатеть, не пренебрегая при этом никакими средствами».
Лучшие произведения Перуджино относятся к 1493–1500 годам. Перуджино создает новый стиль религиозной живописи, успех которого был довольно продолжительным.
Ясные симметричные пространственные построения, раскрывающиеся в глубину, и исполненные гармоничного покоя персонажи очень нравились зрителям. В этот период у Перуджино две мастерские – в Перудже и во Флоренции, которые завалены заказами. Многое делается учениками лишь под руководством учителя, но без его непосредственного участия, а отсюда – недостаточно высокий художественный уровень ряда произведений и многочисленные повторения.
В период своего расцвета Перуджино пишет фрески и создает много станковых картин. Произведения его продаются во Франции, в Испании и во многих городах родной страны: Флоренции, Риме, Перудже, Мантуе, Сиене, Милане, Венеции. Миланский герцог Лодовико Моро тщетно пытался добиться приезда Перуджино в Милан. «Он редкий и исключительный художник, – писал в 1496 году герцогу его посол из Флоренции, – наиболее прославленный в стенных росписях». Приблизительно в это же время римский банкир Агостино Киджи, знаток и любитель искусства, писал своему отцу в Сиену о том, что Перуджино – «лучший мастер Италии».
В 1495 году художник пишет тондо «Мадонна с ангелами и святыми», «Оплакивание Христа» для Палаццо Питти во Флоренции.
«В "Мадонне со святыми" гибкие и плавные певучие линии служат одним из главных средств художественного выражения, – пишет Н.А. Белоусова. – Под сводом ренессансной арки, на фоне ее пролета стройным силуэтом выделяется фигура мадонны, по сторонам которой стоят Иоанн Креститель и св. Себастьян. Расположение фигур, их плавные очертания и направление взглядов мадонны, младенца и святых ритмически вторят очертаниям композиции. Прекрасным образцом манеры Перуджино может служить "Явление Марии св. Бернарду". К лучшим его работам принадлежит фреска с изображением распятия и святых на фоне пейзажа, которая обрамлена тремя арками, превосходно организующими композицию. Написанный в тонкой живописной технике нежный и лирический пейзаж с уходящими далями и высоким небом придает росписи умиротворенный и спокойный характер».
К периоду расцвета таланта художника относится и его «Вознесение богоматери», где обращает на себя внимание стоящий справа внизу архангел Михаил. «Оплакивание» из Питти – одна из лучших станковых картин Перуджино. Он по-иному подходит к трактовке тела Христа. В многофигурной композиции художник сумел передать разнообразные человеческие переживания. В конце века Перуджино пишет картину «Мадонна с четырьмя святыми», где создает один из лучших примеров строгой и торжественной трактовки образа мадонны.